Вакцинация против ВПЧ: расчеты и выводы. Часть 3

Мы публикуем финальную часть статьи Антона Барчука о вакцинации против вируса папилломы человека (ВПЧ). В первых двух частях был рассмотрен конфликт в сообществе Кокрейн, вызванный систематическим обзором эффективности и безопасности вакцины, и критика этого мета-анализа, к которой возникло не меньше вопросов, чем к исходному обзору.

Из третьей части вы узнаете о проблемах, с которыми сталкиваются медики при анализе и оценке различных профилактических мероприятий, а также о том, какой вывод можно сделать из истории с вакциной против ВПЧ.

 

Сколько должно быть участников исследования, и что считать конечными точками?

Когда мы изучаем новое лекарство или новую методику, призванную снизить смертность, мы требуем результатов сравнения общей выживаемости. Но если их нет, то мы часто сомневаемся в правомерности других суррогатных конечных точек исследований. («Суррогатной» конечной точкой в клиническом исследовании называют лабораторный показатель или параметр состояния пациента, для которого доказана или предполагается связь с истинными конечными точками. Суррогатные точки используются, если достижение клинических конечных точек требует много времени. Например, суррогатной конечной точкой испытаний может стать артериальное давление, так как оно является фактором риска развития сердечного приступа. Однако само по себе артериальное давление может не иметь особого значения для пациентов. — Прим.ред.).

Суррогатная точка, которая была выбрана при изучении вакцинации — это дисплазия шейки матки разной степени, по сути, предраковые изменения. Предраковые изменения не всегда приводят к раку, чем меньше они выражены, тем выше шанс, что пациент выздоровеет, а не заболеет раком. С одной стороны, дисплазия шейки матки довольно далека от такой конечной точки, как смерть от рака, поэтому и вызвала у критиков сомнения. С другой стороны, дисплазия — это обязательное событие на пути от здоровых тканей к инвазивному неизлечимому раку шейки матки, а при наличии выраженной дисплазии вероятность развития онкологического заболевания очень высока.

Давайте представим, что мы решили доказать, что вакцинация снижает риск умереть от рака шейки матки, тогда истинной конечной точкой будет летальный исход. Нам нужно запланировать исследование и решить, какое количество участников придется в него включить. Также допустим, что вакцинацию проводят среди пациенток в возрасте до 15 лет с расчетом на то, что в будущем снизится смертность.

Первая проблема — это период наблюдения в исследовании. Минимальный период наблюдения в таком исследовании должен составлять более 10-20 лет, а еще лучше 20-30 лет. Почему так долго? Смерти от рака шейки матки в странах Северной Европы регистрируются у пациенток старше 25 лет, а чаще — старше 30 лет. В России такая же картина, только при сравнении со странами Северной Европы в разных возрастных группах смертность примерно в 5-8 раз выше. Если в 2015 году в возрасте 30-39 лет в Норвегии было зарегистрировано 4 смерти от рака шейки матки или 1 смерть на 100 000 человек, то в России было 834 смерти (или 7 случаев на 100 000), то есть в 7 раз больше.

Сначала рассмотрим проведение исследования в Северной Европе. Добавим в статистику менее благополучные Данию и Швецию, тогда смертность в возрасте 30-39 лет составит уже не 1, а 2 случая на 100 000. Возьмем самый оптимистичный прогноз: вакцинация снижает смертность в 10 раз. Если это так, то среди вакцинированных смертность от рака шейки матки будет 2 на 1 000 000, а не 2 на 100 000 человек. Поскольку мы хотим следовать методам доказательной медицины, при расчете выборки для исследования нас интересует как минимум двусторонняя ошибка alpha = 0,05 и ошибка второго рода beta=0,2. С их помощью мы можем рассчитать достаточную выборку для нашего гипотетического исследования. Выходит, чтобы доказать, что вакцинация снижает смертность в 10 раз, количество участников исследования должно быть больше 1 000 000 — при этом в каждой из групп, вакцинации и контроля, будет более 500 000 участников. Если же ожидаемое снижение смертности меньше десятикратного, то выборка должна быть еще больше.

Теперь предположим, что мы решили провести такое же исследование в России, тогда все немного проще. Дело в том, что из-за более высокой смертности будет достаточно, если в каждой из групп окажется хотя бы 100 000 человек, значит всего в исследовании должны принять участие не менее 200 000 пациенток. Но это верно, если мы по-прежнему будем допускать, что вакцинация снижает смертность в 10 раз и более, а не менее. И речь все еще идет только об одном исследовании!

В мета-анализе от сообщества Кокрейн, который подвергся активной критике со стороны Питера Гётцше, были данные о всего 73 428 участницах, если просуммировать все включенные в обзор исследования. Даже если добавить туда исследования, которые авторы мета-анализа якобы пропустили (об этом мы писали подробно во второй части), получится максимум 121 704 человек, плюс-минус 60 000 в каждой группе. Другими словами, реалистичность проведения исследований по снижению смертности в результате вакцинации крайне сомнительна, поэтому без суррогатных конечных точек (в данном случае — дисплазий различной степени) обойтись никак не получится.

 

А нужна ли вообще вакцинация от ВПЧ?

Возникает резонный вопрос, а зачем нам вообще такая вакцина, если она даже в теории предотвращает лишь небольшое количество смертей? Но это вопрос уже не доказательной медицины, а приоритетов в системе здравоохранения. И тут следует обсуждать количество смертей в контексте. В России смертность женщин в возрасте 30-39 лет в 2015 году составляла примерно 200 на 100 000 человек, однако эта статистика включает все возможные причины, не только болезни. Из этих 200 смертей примерно 7 — от рака шейки матки, довольно редкого в целом онкологического заболевания. Таким образом, около 3,5% смертей в возрасте 30-39 лет приходится на одно единственное заболевание, которое можно предотвратить. Другая проблема, о которой не говорят в отношении рака шейки матки — это количество заболевших. А их в возрасте 30-39 лет уже 27 на 100 000 женщин! C учетом того, что только треть из всех случаев рака шейки матки выявляется на ранних стадиях, оставшихся пациенток ждет впоследствии большая операция или комбинированное лечение.

В странах Северной Европы и в Австралии вакцинация против ВПЧ является приоритетом не только из-за рака шейки матки, а из-за всего спектра онкологических и неонкологических заболеваний, которые может вызвать этот вирус. Подходить к исследованиям вакцинации ВПЧ с точки зрения формальных критериев, применяемых в онкологических исследованиях — заведомо выигрышный для критиков вариант. Но формальный подход к методам в той же степени вредит доказательной медицине, как и полное их игнорирование.

Не так давно были опубликованы результаты ретроспективного популяционного исследования в Шотландии. Авторы показали снижение новых случаев дисплазии шейки матки 3 степени (CIN3+) после вакцинации на 90% при сравнении двух соседних поколений, 1988 (не вакцинированного) и 1995 (вакцинированного) годов рождения.

 

Что в итоге?

Из этой длинной истории следует сделать несколько выводов.

Во-первых, результатам исходного мета-анализа, сделанного сообществом Кокрейн, стоит доверять. Даже с учетом выявленных неточностей и возможных недочетов, его результаты соответствуют истине. Это значит, что вакцинация в раннем возрасте способна предотвратить подавляющее число случаев предопухолевых изменений шейки матки, рака шейки матки и, соответственно, смертей от рака шейки матки. Конечно, вакцина не дает 100% защиту по разным причинам, поэтому она не отменяет необходимости скрининга рака шейки матки, но, возможно, упрощает его.

Во-вторых, вероятно, вакцина не так эффективна для женщин после начала половой жизни и для женщин старшего возраста. Но если какой-то эффект от вакцинации этих групп и есть, то он точно не достигнет того же уровня, что и при вакцинация подростков.

Скорее всего вакцина безопасна и у нее нет значимых серьезных побочных эффектов, кроме локальной реакции на введение. Но в исследованиях вакцинации еще много непонятного: сколько доз необходимо для иммунизации, как долго длится защита, какую долю населения следует вакцинировать, чтобы возник популяционный эффект вакцинации, какой эффект от вакцинации у мальчиков? Все это будет являться предметом дальнейших исследований.

Во-третьих, к интерпретации результатов исследований профилактики и скрининга следует относиться с учетом специфики этих воздействий и редкости изучаемых исходов. Показано, что рандомизированные исследования скрининга, в отличие от исследований методов лечения, могут выявить эффект ниже, чем он есть в реальности.

А еще важно понимать, что большинство научных работ содержат ошибки и неточности. Процесс их выявления важен и необходим, но критическая оценка не должна являться самоцелью. Критика — лишь часть процесса интерпретации получаемых нами научных знаний в ходе разработки новых методов профилактики и лечения заболеваний. 

 

Автор: Антон Барчук, исполнительный директор Ассоциации онкологов СЗФО, научный сотрудник Университета Тампере и ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России.

 

Подпишитесь на «Медфронт» в соц.сетях: Facebook, Вконтакте, Telegram, Instagram